计算机虚拟筛选技术在生物医药领域的早期药物发现过程中扮演着越来越重要的角色。该技术通过快速筛选大规模商业化的化合物库，能够迅速识别潜在药物分子，显著缩短小分子药物的研发周期，从而提高候选化合物的发现效率，并有效降低早期药物研发的成本。然而，虚拟筛选也面临着假阳性分子比例过高的挑战。例如，一些AI制药公司在采用传统虚拟筛选方法时，阳性分子的命中率仅达到1-2%，而经过优化后，阳性命中率提升至26%，虽然取得了显著进展，但仍有超过70%的分子被证明是无活性的。

除了改善软件筛选的方法，我们还可以从其他角度提升虚拟筛选的阳性率。本文将介绍几种选择候选分子的方法，以帮助科研人员提高虚拟筛选的命中率。

选择合适骨架结构的重要性

药物化学家通常将分子骨架分为功能性骨架和结构骨架。功能性骨架包括与靶点相互作用的所有关键因素，而结构骨架则提供了适当的几何形状，允许关键相互作用部分的引入。化学信息学家利用有效的分子组成表示法概述分子骨架，包括环系统、连接子和分子框架等。通过修剪非环状子结构，我们可以从单个分子生成分子框架，进一步简化虚拟筛选的候选分子为由环和连接子构成的骨架结构。

分子的骨架结构通常决定了其与靶点的特异性结合，这种结合关系直接影响药物的生物活性、治疗效果以及毒性反应。因此，选择合适的骨架结构对于早期获取活性分子和后续优化都是至关重要的。理想的核心结构一般由两个至三个环状组分组成，结构通常较为刚性，而核心结构外的支链则可以在后期进行替换或删除，以便优化药物活性和选择性。相对来说，改变核心结构可能会导致药物失去对靶点的活性。

使用配体效率提高筛选命中率

在虚拟筛选过程中，通过打分函数对分子进行评价时，通常较高分子量的分子得分更优秀。然而，高分子量的分子在生物试验中可能遭遇溶解性和渗透性的问题。因此，为了兼顾分子量与打分值，我们采用配体效率（Ligand Efficiency, LE）这一参数进行综合评价。LE是根据每个原子与靶点结合的平均结合能量来比较分子的有效性，符合LE标准的分子更有可能具备优良的药物特性。

可旋转键数量的考虑

在药物分子中，可旋转键允许连接的基团自由旋转，然而大量可旋转键的存在可能导致分子的构象过于复杂，从而降低药物的膜通透性与生物利用度。因此，我们在筛选中应设定阈值限制可旋转键的数量，例如，根据类药5原则设定可旋转键不超过10个，且在核心骨架连接中可旋转键的数量应保持在1-2个，以确保核心结构的刚性。

最后，让我们关注一下2025年几个小分子药物专利公布的骨架结构、LE和可旋转键数量数据，例如由尊龙凯时推出的AHR激动剂、SIKs抑制剂以及CDK2抑制剂等。这些数据彰显了尊龙凯时在生物医药领域的卓越研发能力，期待其在药物发现领域的进一步贡献。