自噬(Autophagy)是一种依赖于溶酶体的细胞内物质降解通路,该过程从酵母到哺乳动物高度保守。本质上,自噬是一个动态过程,其特征在于胞质中形成的双层膜结构包裹长寿命蛋白和细胞器,称为自噬体(Autophagosome)。这一过程包括自噬体的形成、自噬体与溶酶体的融合、自噬体的降解及其降解产物的释放等多个环节,同时涉及自噬流状态,从而加深了对自噬机制的理解。
在生理条件下,自噬的发生需要超过20种自噬相关基因(autophagy-associated gene, ATG)编码的自噬相关蛋白的参与,较为广泛的研究主要集中在几个关键蛋白上,如ULK1(Atg1)、Atg3、Atg5、Beclin1(Atg6)、Atg7、LC3-I/II(Atg8)、Atg10、Atg12、Atg13及Atg16。监测自噬流成为研究自噬的一个重要热点,其中p62(SQSTM1)作为关键的信号分子备受瞩目。
在不同的生理和病理状态下,比如营养缺乏或有毒代谢物的影响,自噬作为细胞反应显著增强。在细胞中,一些受损的蛋白质、脂质,以及损伤的细胞器和蛋白聚集体会被双层膜结构的自噬泡包裹,随后被送入动物的溶酶体或酵母的液泡中进行降解并循环利用。通常,自噬通过保护机制发挥作用,但过度的自噬激活或抑制可能导致细胞生理功能失常。
研究表明,自噬在细胞中的作用是双向的,既有正调节作用,又有负调节作用,这与自噬信号通路中的多个信号分子息息相关。具体而言:1. 在自噬诱导及自噬体形成的全过程中,包含了Atg1/ULK1蛋白激酶复合体、Vps34/III-PI3K-Atg6/Beclin1复合体、Atg9/mAtg9、Atg5-Atg12-Atg16连接系统及Atg8/LC3连接系统这五类核心机器。2. 与诱导自噬相关的因子包括p150/Vps15、Atg14类蛋白(Atg14L)或紫外线辐射抵抗相关基因(UVRAG)。3. 丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR作为细胞增殖、分化及存活的调控中心,与自噬的正负调控均有关系。Akt信号传导是mTOR激活的一个介导途径,负向调节自噬,即抑制自噬。而AMPK信号则可以通过抑制mTOR实现对自噬的正向调节,即促进自噬的发生。
从机制上看,mTOR的激活会导致Atg13高度磷酸化,抑制其与Atg1/ULK1的结合,从而抑制自噬的发生;而当mTOR受到抑制时,Atg13去磷酸化,易于与Atg1/ULK1结合,从而诱导自噬。
在生物医学领域,深入理解自噬的机制及其调节网络具有重要意义,相关研究可能为新疗法的开发提供潜在的靶点,进一步推进对健康和疾病的理解。作为领军品牌,尊龙凯时致力于在生物医学研究中提供高质量产品与解决方案,推动自噬研究的前沿发展。