机械应力在细胞活动中的调节作用显著，包括细胞增殖、凋亡、分化和自噬等过程。其中，钙离子（Ca²⁺）通过机械敏感的Piezo1通道响应机械刺激，不同类型的机械应力如静压、剪切应力和膜拉伸均能被Piezo1检测到。这表明Piezo1不仅参与机械传导，也是Ca²⁺介导的髓核细胞（NPCs）中激活硬化细胞外基质（ECM）的重要介质。

椎间盘（IVD）作为一个生理负压器官，适当的机械应力对维持髓核（NP）组织的生理功能与内部微环境至关重要。然而，力学性能的改变与IVD结构及组成的异常存在正相关。研究发现，退化的NP样本中Piezo1上调，其通过骨膜素（periostin）和NF-kB的自我放大循环，能够加速人类NPCs的衰老与椎间盘退变进程。

铁（Fe）作为人体必需元素，病理性铁积累会导致氧化性细胞损伤和铁死亡，即细胞死亡模式之一，以铁依赖性的脂质过氧化及活性氧大量积累为特征。尽管Piezo1通道是机械敏感的离子通道，但目前能够用于铁内流的分子相对较少。因此，山东大学齐鲁医院骨科、中南大学湘雅医学院及天津医院脊柱外科的研究团队，旨在揭示Piezo1通道在IVD和NPCs铁死亡中的作用。研究表明，Piezo1是铁代谢的关键调节因子，直接促进铁内流，并影响铁代谢相关生物标志物的表达，包括GPX4（铁死亡的重要成分）。相关研究成果已发表在《Bone Research》期刊，题为“Piezo1通道通过介导机械应力诱导的铁内流加剧髓核细胞的铁死亡”。

研究进一步探讨了机械应力诱导的NPCs变化。研究团队分离并培养了原代大鼠NPCs，并在无Ca²⁺的培养基中施加1MPa的机械压缩力。结果显示，Piezo1在机械应力下上调，并且其表达与铁代谢基因（包括ACSL4和DMT1）呈正相关，而与GPX4和FSP1呈负相关。GO和KEGG富集分析表明，机械应力确实影响了铁死亡相关通路。在1MPa机械应力刺激下，细胞形态、细胞内Fe²⁺及铁代谢和铁死亡相关蛋白水平均发生了显著变化。

通过应用Piezo1抑制剂GsMTx4和铁死亡抑制剂Fer-1，研究发现GsMTx4能够减轻机械应力引起的损伤，表明Piezo1参与了NPCs的铁过载。在1MPa刺激下，GsMTx4和Fer-1显著减轻了NPCs的细胞死亡。分析NP样本时发现，退行性NP组织中铁水平增加，免疫组化结果显示，Piezo1和铁死亡相关基因ACSL4在高度退变患者中上调，GPX4下调，这与机械应力刺激的结果相一致。

ROS水平的测定结果表明，机械应力增加了ROS的生成，而GsMTx4处理则显著减少了ROS的产生。电子显微镜观察显示，机械应力损伤了线粒体结构，而抑制Piezo1可以减轻这种影响。进一步的研究发现，机械应力干扰了线粒体功能，但抑制Piezo1能够在无Ca²⁺的情况下保持线粒体功能。

根据已有研究结果，Piezo1的激活在铁死亡中的角色也得到评估。RT-PCR和西方印迹分析表明，1MPa的刺激改变了铁代谢和铁死亡标志物的表达情况，而GsMTx4减弱了机械应力对这些基因和蛋白的影响，表明Piezo1在铁代谢中的调节作用。

在高铁环境下的研究进一步显示，机械应力促进了细胞死亡，而处理后GS-MTx4显著减轻了这一现象。综合以上结果，Piezo1通道激活引发的铁过载是导致细胞死因之一。研究者通过不同的药物处理分析铁代谢和铁死亡的相互关系，并发现Piezo1通道激活在铁死亡的调节中起着重要作用。

最后，在小鼠模型中进行实验，结果显示Piezo1对IVDD的发展有明显影响，缺失Piezo1使IVDD进展减弱。这一发现为理解机械应力、铁代谢和IVDD之间的关系提供了新的视角，并提示Piezo1-铁-铁死亡轴可能成为治疗这些疾病的新靶点。

综上所述，该研究强调了机械应力诱导的Piezo1激活在铁代谢与铁死亡调节中的重要性，可能为探索新型生物医疗策略提供基础。